17 Maggio 2022
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Quale tipo di mutazione ferma la traduzione dell’mRNA?

Le cellule possono evitare gli effetti delle cosiddette mutazioni “nonsense” con diversi metodi, compreso un meccanismo appena scoperto guidato da molecole di microRNA.

Testo principale

La mutazione genetica è un grande rischio per le cellule viventi. Danni diretti al DNA o errori nei processi che generano RNA messaggero (mRNA) dal modello di DNA possono introdurre mutazioni, con conseguenze potenzialmente dannose. Le mutazioni “nonsense” sono particolarmente problematiche: sono associate a molte malattie geneticamente ereditate, come il disordine del sangue β-talassemia, e sono comuni nel cancro (Bhuvanagiri et al., 2010). Per ridurre l’impatto di queste mutazioni, le cellule eucariotiche hanno sviluppato metodi noti come decadimento mediato dal nonsenso (o NMD in breve) per distruggere le molecole di mRNA mutanti. Ora, in eLifeLigang Wu e collaboratori dello Shanghai Institutes for Biological Sciences – tra cui Ya Zhao come primo autore – riportano un nuovo meccanismo di decadimento mediato dal nonsenso che è guidato dai microRNA, un’importante famiglia di molecole regolatrici (Zhao et al., 2014).

L’espressione genica comporta la trascrizione, in cui l’mRNA viene copiato da un modello di DNA, seguita dalla traduzione, in cui una macchina molecolare chiamata ribosoma interpreta la sequenza di un mRNA per produrre la proteina che codifica. I segnali all’interno dell’mRNA chiamati codoni di stop dicono al ribosoma quando smettere di tradurre l’mRNA (Figura 1A). Le mutazioni nonsense introducono un codone di stop “a monte” del segnale corretto in modo che la traduzione venga interrotta in anticipo e venga prodotta una proteina troncata. I troncamenti possono interferire con la normale funzione della proteina in vari modi: se viene persa una regione di regolazione, la proteina può essere iperattiva; le proteine non funzionali accorciate possono anche spostare le versioni funzionali della stessa proteina dai complessi multiproteici.

Diagramma schematico che mostra il complesso di giunzione degli esoni (EJC) e i meccanismi di decadimento nonsense-mediato (NMD) guidati dal microRNA.

(A) In una molecola di mRNA normale (rettangolo blu e viola), il ribosoma (ovali marroni) scorre lungo la regione codificante (viola), e traduce una proteina (linea marrone); questo processo si ferma quando il ribosoma incontra un codone di stop (segno di stop). L’mRNA dopo il codone di stop è chiamato regione non tradotta 3′ (3′UTR, blu), e non codifica una proteina. (B) Nel decadimento mediato da EJC-nonsense, se una mutazione nonsense si trova più di 50 nucleotidi a monte di un complesso di giunzione esonica (EJC; cerchi verdi), questo viene riconosciuto come aberrante e l’mRNA viene degradato. (C) Zhao et al. hanno scoperto un nuovo metodo di decadimento nonsense-mediato che dipende dalle azioni di regolazione delle molecole di microRNA. La regione codificante a valle di una mutazione nonsense si comporta come 3′UTR. Se un sito di legame del microRNA è presente in questa regione, il microRNA si lega ad esso, che inibisce la traduzione e porta alla degradazione della molecola di mRNA.

Il metodo meglio compreso di decadimento mediato dal nonsenso si basa su un processo noto come splicing, che rimuove segmenti di un mRNA mentre viene costruito e attacca le parti rimanenti, chiamate esoni, per creare l’mRNA maturo. Dove due esoni sono uniti, la cellula deposita proteine che formano un complesso di giunzione degli esoni (EJC) sulla molecola di mRNA. Quando questo mRNA maturo viene tradotto, il ribosoma misura la distanza tra l’EJC e il codone di stop. Se un EJC si trova più di 50 nucleotidi dopo (o “a valle”) un codone di stop, la cellula lo riconosce come aberrante e distrugge l’mRNA (Popp e Maquat, 2013; Figura 1B).

La regione dell’mRNA a valle del codone di stop è nota come regione non tradotta 3′ (3′UTR). Anche se questa regione non codifica alcuna proteina, è importante per regolare l’attività della molecola di mRNA. I microRNA sono brevi molecole di RNA non codificanti (cioè, non codificano per una proteina) che si legano ai siti 3′UTR in modo sequenza-specifico. Il legame dei microRNA può inibire la traduzione e incoraggiare la degradazione di una molecola di mRNA ed è molto importante per controllare come e quando i geni sono espressi negli eucarioti (Fabian e Sonenberg, 2012).

Zhao et al. ragionato che se un mRNA contiene una mutazione senza senso, la regione codificante a valle della mutazione sarà essenzialmente convertita in un 3′UTR (Zhao et al., 2014). Questo 3′UTR esteso potrebbe contenere siti di legame per i microRNA, che si legherebbero e regolerebbero la molecola di RNA messaggero. Zhao et al. hanno usato una serie di eleganti esperimenti per confermare questa ipotesi e, così facendo, hanno identificato un nuovo metodo di decadimento nonsense-mediato che è diretto da microRNA (Figura 1C). In primo luogo, Zhao et al. hanno inserito un sito di legame del microRNA nella regione codificante di un mRNA. Questo non ha avuto alcun effetto sull’mRNA, confermando l’opinione prevalente che la regolazione dei microRNA non avviene in modo efficiente nelle regioni codificanti (Gu et al., 2009). Tuttavia, quando Zhao et al. hanno introdotto un codone senza senso in modo che il sito del microRNA fosse ora situato nel 3′UTR, i microRNA potevano legarsi ad esso, il che ha indotto il decadimento dell’mRNA (Zhao et al., 2014).

Zhao et al. hanno continuato a dimostrare che i microRNA influenzano anche il decadimento mediato dal nonsenso negli mRNA naturali. Si sono concentrati su APCun gene soppressore del tumore che si trova spesso a contenere mutazioni senza senso nei tumori del cancro colorettale. Il APC era una scelta particolarmente buona per questo studio in quanto la maggior parte delle sue mutazioni senza senso si verificano in un hotspot all’interno dell’ultimo esone, in modo che non siano riconosciute dal complesso di giunzione esonica metodo di decadimento mediato dal non senso (Miyoshi et al., 1992). Tuttavia, Zhao et al. hanno trovato che le mutazioni senza senso in questa regione espongono i siti di legame microRNA all’interno del 3′UTR appena formato, che porta al decadimento dell’mRNA copiato dal APC gene. Infine, Zhao et al. hanno usato geni reporter basati sul gene soppressore del tumore associato al cancro al seno BRCA1che è sensibile alla forma EJC del decadimento mediato dal nonsenso, per dimostrare che il complesso di giunzione degli esoni e i meccanismi dei microRNA del decadimento mediato dal nonsenso possono lavorare entrambi sullo stesso mRNA (Zhao et al., 2014).

I risultati di Zhao et al. rivelano una nuova intrigante funzione per i microRNA e un nuovo meccanismo di decadimento mediato dal nonsenso. Essi sollevano anche diverse domande importanti. Qual è il contributo relativo di EJC- e microRNA-driven nonsense-mediato decadimento nelle cellule? In contrasto con il decadimento mediato da EJC nonsense, la regolazione dei microRNA tende ad essere abbastanza debole (Leung e Sharp, 2010). Tuttavia, più siti di microRNA funzionano in modo cooperativo, quindi è probabile che il livello di decadimento mediato da microRNA senza senso sia fortemente influenzato dal numero e dall’identità dei siti di microRNA rivelati da una mutazione senza senso. Inoltre, l’espressione dei microRNA è altamente regolata durante lo sviluppo e in alcuni tessuti, così come nei tumori, suggerendo che anche il decadimento nonsense-mediato dai microRNA è probabilmente strettamente regolato.

Sono stati scoperti anche altri metodi di decadimento mediato dal nonsenso indipendenti dall’EJC (Metze et al., 2013), quindi come interagisce il metodo del microRNA con questi meccanismi alternativi? Regolando le proteine coinvolte nel decadimento mediato dal nonsenso del complesso di giunzione degli esoni, i microRNA possono influenzare il modo in cui il decadimento procede (Bruno et al., 2011). Inoltre, un nuovo studio ha dimostrato che il legame dei microRNA può creare un bersaglio adatto per il decadimento nonsense-mediato dell’EJC cambiando il modo in cui il ribosoma legge una specifica molecola di mRNA (CCR5che codifica una proteina usata da molte forme di HIV per invadere le cellule; Belew et al., 2014). Nel complesso, sembra che la complessità di come la cellula affronta le mutazioni nonsense e come i microRNA sono coinvolti stia solo iniziando ad essere rivelata.

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Quale tipo di mutazione arresta precocemente la traduzione dell’mRNA?

Una mutazione nonsense, o il suo sinonimo, una mutazione di stop, è un cambiamento nel DNA che fa sì che una proteina termini o termini la sua traduzione prima del previsto. Si tratta di una forma comune di mutazione nell’uomo e in altri animali che causa l’espressione di una proteina accorciata o non funzionale.

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Che tipo di mutazione è l’mRNA?

Le molecole di mRNA missenso si creano quando i filamenti di DNA modello o gli stessi filamenti di mRNA subiscono una mutazione missenso in cui una sequenza codificante della proteina è mutata e una sequenza alterata di aminoacidi è codificata.

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Cosa causa le mutazioni nell’mRNA?

Danni diretti al DNA o errori nei processi che generano RNA messaggero (mRNA) dal modello di DNA possono introdurre mutazioni, con conseguenze potenzialmente dannose.Sep 9, 2014

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Quale mutazione causa un mRNA più corto?

Mutazione nonsense: In questo tipo di mutazione, invece di etichettare un amminoacido, il codone alterato segnala l’arresto della trascrizione. Così viene prodotto un filamento di mRNA più corto e la proteina risultante è troncata o non funzionale.13 gennaio 2016

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L’mRNA viene sempre distrutto?

Durante la riproduzione cellulare, il livello dell’mRNA aumenta di 35 volte quando il DNA viene replicato e ritorna a livelli normali quando la cellula inizia a dividersi. … Questi processi si ripetono fino a quando l’mRNA viene completamente distrutto.Mar 20, 2014

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Come si conclude la traduzione?

La traduzione termina in un processo chiamato terminazione. La terminazione avviene quando un codone di stop nell’mRNA (UAA, UAG o UGA) entra nel sito A. I codoni di stop sono riconosciuti da proteine chiamate fattori di rilascio, che si inseriscono perfettamente nel sito P (anche se non sono tRNA).

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Come influisce una mutazione sull’mRNA?

Di conseguenza, una volta che incontra la mutazione, il ribosoma leggerà la sequenza di mRNA in modo diverso, il che può portare alla produzione di una sequenza completamente diversa di amminoacidi nella catena polipeptidica in crescita.

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Qual è un esempio di codone di stop nell’RNA?

I codoni di stop sono triplette nucleotidiche nell’RNA messaggero (mRNA) che hanno un ruolo chiave nel segnalare la fine delle sequenze di codifica delle proteine (ad esempio, UAG, UAA, UGA).

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I codoni di stop sono tradotti?

Ci sono 3 codoni STOP nel codice genetico – UAG, UAA e UGA. Questi codoni segnalano la fine della catena polipeptidica durante la traduzione. Questi codoni sono anche conosciuti come codoni nonsense o codoni di terminazione in quanto non codificano un amminoacido.Feb 26, 2019

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Come viene distrutto l’mRNA?

La degradazione dell’mRNA dell’istone inizia quando una stringa di molecole di uridina viene aggiunta all’estremità della coda della molecola – un processo noto come oligouridilazione. Questo segnala a un complesso di proteine noto come esosoma di iniziare a degradare l’mRNA. Questi processi si ripetono fino a quando l’mRNA è completamente distrutto.Mar 20, 2014

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Come viene distrutto l’mRNA dopo la traduzione?

Una volta che gli mRNA entrano nel citoplasma, vengono tradotti, immagazzinati per una traduzione successiva o degradati. … Uno è il decadimento nonsense-mediato dell’mRNA (NMD), un meccanismo di sorveglianza dell’RNA che degrada rapidamente gli mRNA che contengono codoni di terminazione prematura (PTC).

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L’mRNA viene distrutto dopo la traduzione?

Una volta che gli mRNA entrano nel citoplasma, vengono tradotti, immagazzinati per una traduzione successiva, o degradati. Gli mRNA che sono inizialmente tradotti possono in seguito essere temporaneamente repressi per la traduzione. Tutti gli mRNA vengono infine degradati ad un tasso definito.

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Come viene terminata la traduzione dall’RNA?

La terminazione della traduzione avviene quando il ribosoma incontra un codone di stop (UAG, UAA o UGA) nel sito A. … Al riconoscimento del codone di stop, RF1 e RF2 promuovono l’idrolisi del legame estere nel peptidil-tRNA nel sito P, portando al rilascio della proteina completata e alla terminazione della sintesi proteica.

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Cos’è il codone di stop nell’mRNA?

Un codone di stop è una sequenza trinucleotidica all’interno di una molecola di RNA messaggero (mRNA) che segnala l’arresto della sintesi proteica. … La cellula legge la sequenza del gene in gruppi di tre basi. Delle 64 possibili combinazioni di tre basi, 61 specificano un amminoacido, mentre le restanti tre combinazioni sono codoni di stop.

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Come termina la traduzione il codone di stop?

La terminazione della traduzione avviene quando il ribosoma incontra un codone di stop (UAG, UAA o UGA) nel sito A. … Al riconoscimento dello stop-codone, RF1 e RF2 promuovono l’idrolisi del legame estere nel peptidil-tRNA nel sito P, portando al rilascio della proteina completata e alla fine della sintesi proteica.

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